Прогестины

ПрогестиныБолее чем сорокалетний опыт применения гормональных методов лечения гиперпластических процессов (ГП) в женской репродуктивной системе позволяет проследить эволюцию наших представлений о наиболее эффективных подходах к решению этой проблемы.

Основная идея при разработке методов лечения ГП обычно состояла в стремлении создать сильное антиэстрогенное воздействие на уровне тканей-мишеней, с тем чтобы подавить пролиферирующее влияние эстрогенов. С этой целью пациентке, как правило, назначались довольно высокие дозы андрогенов в виде внутримышечного введения тестостерона-пропионата или назначения метилтестостерона внутрь.

Такое антиэстрогенное воздействие обеспечивало определенный положительный клинический результат в виде прекращения кровотечений и частичной регрессии ГП при достижении значительной суммарной дозы введенных андрогенов. Правда, достигаемый антиэстрогенный эффект довольно часто сопровождался побочными реакциями из-за высоких доз применяемых андрогенов в виде отеков, избыточной сальности кожи и гирсутных проявлений, которые рассматривались как «неизбежное зло» проводимой гормонотерапии.

Однако главная проблема применения андрогенов в лечении гиперпластических процессов состояла не в проявлениях избыточного андрогенного влияния, а в ее неадекватности задачам патогенетического лечения возникающих нарушений. Последнее требовало проведения циклического гормонального воздействия препаратами, способными индуцировать и поддерживать правильный ритм менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, и одновременно подавления пролиферации эпителия в тканях-мишенях репродуктивной системы у женщин в постменопаузе.

Изолированное применение андрогенных препаратов лишь в малой степени могло обеспечить непродолжительный клинический эффект (прекращение маточного кровотечения) и не могло продолжаться длительное время из-за возникающих побочных эффектов. Как показали дальнейшие наблюдения, только применение прогестинов изолированно или в комбинации с эстрогенами для лечения ГП в женской репродуктивной системе объективно соответствовало принципам патогенетической терапии (восстановление правильного ритма менструального цикла, снижение пролиферативного потенциала клеток и устранение ГП в тканях-мишенях органов женской репродуктивной системы).

Справедливости ради следует отметить, что первые попытки получения высокоактивных гормональных препаратов были связаны не с разработкой методов лечения ГП в женской репродуктивной системе, а с попыткой найти соединения, способные подавлять овуляцию, и применить их с целью гормональной контрацепции.

В историческом плане для обоснования такого подхода были достаточно убедительные факты. Так, L. Haberland за 13 лет достижения временного бесплодия у женщин путем введения экстрактов из яичников. G. L. Weinstein и M. H. Friedman (1937) подтвердили это предположение, получив подавление овуляции прогестероном у крольчих, которым предварительно вводился эстроген.

Прогестины, о которых пойдет ниже речь, по своей химической структуре относятся к классу стероидов, структурной основой которых является циклопентанпергидрофенантреновый скелет. Стерановый скелет состоит из четырех взаимосвязанных колец. На каждом углу скелета (структурной формулы) расположены атомы углерода.

По количеству этих атомов в молекуле стероида и структуры боковой цепи выделяются:

1) прегнаны (С-21), эту группу образуют прогестерон и гормоны коры надпочечников;

2) андростаны (С-19), эту группу стероидов образуют тестостерон и его производные;

3) эстраны (С-18) образуют женские половые гормоны.

Для получения химических дериватов стероидных гормонов с заданными свойствами (направленный синтез) исследователи воздействуют на активные центры молекул стероида, которые представлены метильными группами у атомов С-10 и С-13, гидроксильные группы (ОН) или кетогруппу у атома С-3, или боковая цепь у атома С-17, содержащая до 8–10 атомов углерода.

Таким путем делается возможным получить большое число химических дериватов стероидных гормонов с заданными свойствами.

Согласно общепринятому представлению, биологическое действие стероидных гормонов осуществляется через их взаимодействие с белковыми рецепторами, образующими со стероидной молекулой активированный комплекс внутри клетки, переносящий импульс действия на ядерный акцептор. В пространственном изображении молекулы стероидов имеют чаще форму «кресла» и изогнуты так, что циклогексановые кольца (А, В и С, D) лежат в разных плоскостях. Изменение конформации, введение заместителей (например, метильного или этинилового радикалов, обычно в положение 10 или 17 атома углерода скелета стероида) или двойных связей в каркас стероидной молекулы сильносказывается на ее биологической активности.

В конце 40-х — начале 50-х годов ХХ века в США и Германии начался интенсивный поиск соединений, способных подавлять овуляцию. В этом плане молекула тестостерона как прародителя возможных дериватов с подобным эффектом по-прежнему привлекает внимание исследователей. Во-первых, в распоряжении исследователей уже имелся кристаллический тестостерон, и во вторых, учитывались его слабые свойства прогестерона. Вполне разумной выглядела попытка путем химической модификации его молекулы получить дериваты, обладавшие выраженными свойствами прогестерона.

Действительно, замещение метильной группы в 17-положении молекулы тестостерона на радикал СН=СН (17α-этинилтестостерон) приводило к ослаблению андрогенных эффектов и приобретению соединением выраженных прогестиновых свойств (Прегнин). Но, что было особенно важно, Прегнин уже обладал способностью проявлять свои свойства прогестина при приеме внутрь.

На следующем этапе получена довольно многочисленная группа препаратов, производных тестостерона, в молекуле которого была замещена в десятом положении метильная группа СН3 на атом водорода (нортестостерон), а в 17-положении присоединялись различные радикалы. Таким путем были получены норпрогестагены (или синтетические прогестины) которые обладаливыраженным прогестероновым влиянием на эндометрий, соче-тавшимся со способностью в адекватных дозах подавлять секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ).

Такой двойственный эффект норпрогестагенов (центральный и периферический) несомненно стимулировал разработку методов гормональной контрацепции.

Первая работа, связанная с реализацией идеи гормональной контрацепции, была выполнена G. Pincus (1956) более 50 лет тому назад. Автор экспериментально и клинически доказал эффективность применения модифицированного прогестина для целей контрацепции.

В последующие годы данные, полученные G. Pincus, стимулировали изыскания и синтез многочисленных синтетических прогестинов (производных прогестерона и тестостерона), десяток из которых эффективно использовались изолированно или в комбинации с эстрогеном (этиниэстрадиол) с целью гормональной контрацепции.

Не вдаваясь в анализ сложной летописи поиска и синтеза соединений с прогестиновой активностью, здесь уместно лишь кратко изложить современную классификацию прогестинов, получивших широкое распространение в клинической практике.

Согласно классическому определению, прогестины (прогестагены) — это стероидные соединения с гормональной активностью, способные поддерживать развитие и сохранение беременности. Эти соединения преобразуют предварительно испытавший влияние эстрогенов эндометрий в секреторный вид, который приобретает таким путем способность принимать (нидация) и сохранять плодное яйцо.

Все семейство прогестинов синтезировано из трех тетрациклических структур: эстран, прегнан и гонан (рис. 5.1).

Прогестины Рис. 5.1. Тетрациклические прародители прогестинов

Стероидную молекулу прогестинов образуют четыре кольца, обозначаемые как А, В, С и D. Стероидный скелет самой молекулы образуют 17 атомов углерода, от С-1 и до С-17, и два угловых метиловых радикала, обозначаемых как С-18 и С-19.

У прегнанов имеется цепочка из двух углеродных атомов (С-20 и С-21), присоединенная к С-17. Прогестерон — типичный образец семейства прегнанов.

В структуре эстранов отсутствует метильная группа С-19 при 10 атоме углерода, между кольцами А и В, поэтому на практике эта группы стероидов обозначается стенографических символом NOR (no radical). Таким образом, норстероиды относятся к группе эстранов. Примечательно, что удаление метилового радикала С-19 существенно увеличивало прогестиновую активность норстероидов.

В структуре гонанов отсутствуют две метильные группы С-18 и С-19. Однако гонановые прогестины имеют этиловую группу СН2–СН3 при С-13, между кольцами С и D. Эта химическая модификация резко усилила их прогестиновую активность.

В исторической перспективе принято относить норстероиды, производные эстрана, к первому поколению прогестинов (1962 г.), в то время как гонановые прогестины образуют второе (1972 г.) (норгестрел и левоноргестрел) и третье (1977 г.) поколения (дезогестрел, гестоден и норгестимат).

Прогестины, производные прегнана, по непонятным причинам не включены в эту классификацию и рассматриваются отдельно, хотя достаточное число этих соединений включаются в состав современных гормональных контрацептивов и они играют существенную роль в регуляции роста человеческой популяции.

В практическом плане для системного анализа многочисленных препаратов прогестинов удобнее рассматривать их, исходя из «материнской» молекулы, модификация которой обеспечила получение нового соединения.

По материалам: health-medicine.info

Опрос:

Вы делитесь с подругами/друзьями подробностями своей интимной жизни?

Посмотреть результаты

Загрузка ... Загрузка ...

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Прогестины
5 (100%) проголосовало 4

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

один × четыре =

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: