Патогенез метаболического синдрома

Патогенез метаболического синдромаМетаболический синдром (МС) определяется как комплекс метаболических, гормональных и обусловленных ими клинических нарушений, в основе которых лежат инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ).

Метаболический синдром характеризуется ожирением, увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей (жировой и мышечной) к инсулину и обусловленной этим гиперинсулинемией, которая, как следствие, вызывает развитие пред- и клинического сахарного диабета 2-го типа, дислипидемию и повышение артериального давления.

При МС уровень инсулина в крови может повышаться до 90–100 мкЕД/мл (при норме у здорового человека 5–15 мкЕД/мл), т.  е. в десятки раз.

Общеизвестно, что роль инсулина в обмене веществ выходит далеко за рамки только регуляции уровня глюкозы в крови. В жировой ткани инсулин стимулирует образование жиров и препятствует липолизу. В мышечной ткани инсулин активирует синтез гликогена и способствует переходу аминокислот в клетки, в которых стимулирует синтез белков и препятствует их распаду, активизирует синтез АТФ, ДНК и РНК и таким путем стимулирует пролиферацию клеток. Способствует увеличению внутриклеточной концентрации ионов натрия и калия.

Патогенез метаболического синдромаВ 1989 году N. Kaplan описал абдоминальный тип ожирения, предложив понятие «смертельный квартет» (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия), который развивается при МС и значительно увеличивает показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По мере развития методической базы исследований, позволившей наладить прямое определение инсулина в крови, стало возможным выявлять «ключевые» нарушения метаболизма в виде гиперинсулинемии и резистентности к инсулину со стороны жировой и мышечной ткани. В 1992 году S. M. Haff nerпредлагает термин «синдром инсулинорезистентности» (ИР), полагая, что таким путем наиболее точно выражается патогенез «смертельного квартета».

Начиная с середины 1990-х годов, в научной литературе начинает преобладать термин «метаболический синдром», предложенный M. Henefeld и W. Leonhardt еще в 1980 году. В отечественной литературе чаще применяется термин «метаболический синдром Х».

В западных странах распространенность МС составляет 25–35% среди взрослого населения. По мере увеличения возраста частота метаболического синдрома нарастает, и среди лиц старше 60 лет он определяется уже у 42–43,5%. Общее число взрослых с МС оценивалось в 22%, при этом уровень соматического неблагополучия среди людей в возрасте 20–29 лет составил 6,7%, среди 60-летних — 43,5%. Распространенность МС среди женщин составляет 23,4%, а среди мужчин — 24,0% (цит. по И. И. Дедову и соавт., 2004).

Общепринятым суждением о причинах ожирения является представление об избыточном потреблении пищи, содержащей жиры, на фоне низкой физической активности. Если масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его утилизации, происходит развитие и прогрессирование ожирения. Насыщенные жирные кислоты, в избытке поступающие с пищей, вызывают структурные изменения фосфолипидов клеточных мембран и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение сигнала инсулина в клетку. Жиры более калорийны, чем белки и углеводы (1 грамм жира содержит 9 ккал, тогда как белки и углеводы по 4 ккал), поэтому при употреблении жиров организм получает в два раза больше калорий, чем при употреблении белков и углеводов, при одинаковом объеме пищи.

Снижение физической активности — второй по значимости после переедания фактор внешней среды, способствующий развитию ожирения и инсулинорезистентности (ИР). При гиподинамии происходит замедление липолиза и утилизации триглицеридов в мышечной и жировой ткани, что и приводит к развитию ИР.

Патогенетическая взаимосвязь

Патогенетическая взаимосвязь между репродуктивной функцией и состоянием энергетического гомеостата организма хорошо прослеживается и на «бытовом уровне». Хорошо известна всем спортсменкам зависимость правильного ритма менструального цикла от массы тела: при ее снижении ниже критического уровня (44–46 кг) наступает аменорея. Стойкое прекращение менструального цикла объясняется гипоталамическими сдвигами, призванными сохранить постоянство внутренней среды организма в условиях повышенных энерготрат.

Другой пример — аменорея военного времени, обусловленная голоданием и сниженным поступлением энергетического ресурса извне.

Ситуация «ровно наоборот» просматривается в случае возрастного увеличения массы тела (преимущественно жира).

Дело в том, что жировая ткань представляет собой метаболически высокоактивный эндокринный орган, не только способный отвечать на сигналы других систем организма, но и обладающий возможностью синтезировать ряд факторов пептидной природы с гормональной активностью, обозначаемых как адипокины.

Жировая ткань

Весьма впечатляет тот факт, что в жировой ткани осуществляется интенсивный и полный метаболизм стероидных гормонов (активация, конверсия и инактивация стероидов), который обеспечивается ее способностью экспрессировать все необходимые для этого ферменты. Например, благодаря синтезу Р450 ароматазы, жировая ткань обеспечивает высокую степень конверсии андрогенов (андростерон, тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Этот процесс сопровождается значительным накоплением эстрадиола в жировой ткани.

Другой важной характеристикой жировой ткани является ее способность синтезировать пептиды, обладающие гормональной активностью, и рецепторы, которые могут воспринимать их сигналы. Первым из открытых сравнительно недавно адипокинов был лептин, обладающий способностью участвовать в метаболических превращениях различных соединений в жировой ткани.

Применительно к проблеме МС важно указать на его способность в повышенных концентрациях индуцировать развитие ИР, подавлять секрецию инсулина, что обеспечивает значительное снижение толерантности к глюкозе. Продукция лептина находится под контролем многих факторов. Так, глюкокортикоиды, инсулин, эстрогены и некоторые цитокины, например TNF-α, усиливают биосинтез лептина. С другой стороны, гормон роста, свободные жирные кислоты и андрогены снижают его образование.

Примечательно, что лептин не только участвует в местном метаболическом «круговороте» на уровне жировой ткани, но и обладает способностью влиять на центральные (гипоталамические) звенья репродуктивной системы. Так, этот пептид участвует в секреции гипоталамусом гонадотропин-рилизинг гормона, тиреотропин-рилизинг гормона, влияет на половое созревание, изменяя функцию яичников и предстательной железы.

У пациентов с высоким риском тромбоза и тромбоэмболических осложнений выявлены высокие уровни лептина, что связывают с высокой экспрессией рецепторов к лептину на тромбоцитах (Кузьмина-Крутецкая С. Р., Репина М. А., 2011).

Из других адипокинов, образующихся в жировой ткани, свойства которых в настоящее время интенсивно изучаются, следует упомянуть адипонектин, резистин и висфатин. При всем многообразии вызываемых этими пептидами эффектов, часто неодинаковой направленности, общим их свойством является способность влиять на гомеостаз глюкозы и инсулина, изменять степень выраженности ИР в жировой и мышечной ткани.

В жировой ткани образуются все белки ренин-ангиотензиновой системы (ренин, ангиотензин-1, ангиотензин-2, ангиотензиноген и ряд других энзимов). Как видно, этой способностью жировой ткани объясняется известная связь ожирения с развитием артериальной гипертензии (Кузьмина-Крутецкая С. Р., Репина М. А., 2011).

Значительное увеличение эстрогенного фона в перименопаузе за счет избыточной ароматизации андрогенов в эстрон в жировой ткани приводит к развитию гиперпластических изменений в тканях-мишенях репродуктивного гомеостата. Клиническим проявлением эстрогензависимой пролиферации тканей могут быть маточные кровотечения, обусловленные железистой гиперплазией эндометрия, появление мелких очагов пролиферации клеток миометрия или развитие диффузного аденоза в железистых структурах молочных желез.

Первоначально проблема метаболических нарушений рассматривалась сугубо как источник и первопричина сердечно-сосудистых расстройств, следствием которых была повышенная смертность взрослого населения, обусловленная кардиальной патологией. Позднее интерес к этой проблеме возник и у онкологов в связи с изучением проблем старения и возможной взаимосвязи возрастного увеличения метаболических расстройств и частоты развития гормонозависимой пролиферации тканей и рака.

Онтогенетическая модель

В этом плане представляет исключительный интерес «Онтогенетическая модель развития главных (неинфекционных) болезней человека», сформулированная В. М. Дильманом (1987) на основании результатов многолетних лабораторных и клинических исследований, выполненных в его лаборатории, в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова.

Автор рассматривает закономерности возрастных изменений в трех основных гомеостатах организма у человека: энергетиче-ском, адаптационном и репродуктивном. Согласно этой модели становление функции указанных гомеостатов, их функционирование и угасание по мере старения происходят по одному ключевому механизму. В его основе лежит возрастное снижение чувствительности гипоталамуса (повышение его порога) к регулирующим воздействиям периферических сигналов.

На примере репродуктивного гомеостата это выглядит как постепенное возраст-ассоциированное снижение чувствительности ядер гипоталамуса к влиянию эстрадиола, что требует постепенного увеличения интенсивности этого сигнала, с тем чтобы осуществился механизм положительной обратной связи, т. е. «выброс» ЛГ, вызывающего разрыв доминантного фолликула и овуляцию. Соответственно длительности репродуктивного периода этот механизм сохраняется в стабильном состоянии, обеспечивающем воспроизведение вида.

Однако по мере увеличения возраста из-за продолжающегося повышения порога чувствительности гипоталамуса к влиянию эстрогенов, даже возросшего эстрогенного стимула становится недостаточно для осуществления механизма обратной положительной связи, и в результате наступает постоянная ановуляция с последующим развитием возрастной аменореи (постменопауза).

Примечательно, что этот механизм возрастного снижения чувствительности гипоталамического порога к периферическому гормональному сигналу осуществляет как включение репродуктивного цикла, так и его прекращение с наступлением постменопаузы.

На примере энергетического гомеостата этот механизм проявляется снижением чувствительности системы «гипоталамус–гормон роста» к тормозящему влиянию глюкозы на секрецию гормона роста. Возникающая в результате относительно избыточная (или не адекватная величине глюкозного сигнала) секреция гормона роста вызывает усиленный липолиз и избыточный синтез липопротеидов.

Другим следствием возрастного повышения гипоталамического порога чувствительности к глюкозному сигналу в гипоталамическом центре насыщения является усиление аппетита и избыточное потребление пищи, увеличение гликемии и обусловленной ею повышенной секреции инсулина. Гиперинсулинемия обеспечивает увеличение жировых резервов и развитие метабо- лического ожирения, усиление синтеза липопротеидов низкой и очень низкой плотности в печени.

Все-таки следует признать, что ключевым нарушением во всей сумме метаболических событий, ведущих к развитию возрастного ожирения и снижению толерантности к глюкозе, является инсулинорезистентность мышечной и жировой ткани к инсулиновому сигналу.

Структура этого феномена сложна и многокомпонентна, многие составляющие его еще недостаточно изучены. Но уже сегодня можно полагать, что неадекватная секреция гормона роста в ответ на пищевую нагрузку, повышение уровня липолиза и обусловленная им гиперлипидемия обеспечивают условия, при которых развивается снижение чувствительности инсулиновых рецепторов жировой и мышечной ткани к влиянию инсулина. Развивающаяся резистентность к инсулину вызывает гиперинсулинемию, клиническим эквивалентом которой является МС.

Развивающаяся с возрастом базальная и реактивная гиперинсулинемия стимулирует секрецию соматомединов — мощных сывороточных факторов роста. Гиперлипидемия, обусловленная гиперинсулинемией, увеличивает склонность тромбоцитов к агрегации, что приводит к поступлению в циркуляцию тромбоцитарного фактора роста. Образующаяся за счет гиперинсулинемии метаболическая среда, характеризующаяся высоким содержанием глюкозы, жирных кислот, липидов и ростовых факторов, служит мощным энергетическим источником, стимулирующим клеточную пролиферацию.

В этом плане представляют значительный интерес и наши данные о достоверной положительной корреляции величин реактивной гиперинсулинемии в глюкозном тесте с концентрацией эстрадиоловых и прогестероновых рецепторов в опухолевой ткани у пациенток с атипической гиперплазией и высокодифференцированной карциномой эндометрия (рис. 3.1).

Последнее может указывать на модифицирующее влияние гиперинсулинемии на чувствительность гиперплазированной и опухолевой ткани эндометрия эстрогенному влиянию, могущему определять таким путем биологические особенности этих процессов (усиление пролиферации и дифференцировки эстрогенчувствительной ткани). Представляется, что эта закономерность может быть экстраполирована не только на опухолевые процессы, но и на доброкачественные гиперпластические изменения в гормоночувствительных тканях-мишенях органов репродуктивной системы.

Патогенез метаболического синдромаРис. 3.1. Корреляция величины реактивной гиперинсулинемии у больных РТМ в пероральном глюкозном тесте с содержанием цитоплазматиче-ских рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани (по Пирсону)

Следует подчеркнуть, что последовательность метаболических нарушений гомеостаза, связанных с развитием энергетического и репродуктивного гомеостатов (а также и адаптационного) в процессе онтогенеза, установленная В. М. Дильманом (1987), имеет как видно, всеобщий характер и может быть прослежена на примере всего вида млекопитающих. Здесь нет возможности подробно рассмотреть все аспекты концепции В. М. Дильмана, и интересующихся этой проблемой читателей можно отослать к его монографии «Четыре модели медицины» (1987).

Как отмечено выше, в нашем исследовании, выполненном у 25 пациенток с атипической гиперплазией и высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия в условиях пероральной нагрузки глюкозой, определялась достоверная корреляция уровней реактивной гиперинсулинемии (в ответ на гипергликемию) с содержанием рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевом эндометрии (см. рис. 3.1).

На фоне отмеченных выше фактов не будет преувеличением сказать, что базальная и реактивная гиперинсулинемия, выявляемая у пациенток с гиперплазией и аденокарциномой эндометрия, может рассматриваться как фактор, модифицирующий чувствительность слизистой оболочки полости матки к гормональным влияниям посредством стимуляции синтеза в эндометрии рецепторов к стероидным гормонам. Положительная и достоверная корреляция между величиной реактивной гиперинсулинемии и содержанием рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в опухолевой ткани эндометрия, установленная в нашем исследовании, может служить одним из доказательств такого взаимодействия.

Основные критерии диагностики метаболического синдрома

В соответствии с «Рекомендациями экспертов Всероссийского общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома» (М., 2009) основные критерии диагностики МС представлены следующими признаками:

1) гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак, после двенадцатичасового ночного гол одания более6,1 ммоль/л;

2) нарушение толерантности к глюкозе (содержание глюкозы в плазме крови через два часа после приема 100 г глюкозы внутрь колеблется в пределах от 7,8 и до 11,1 ммоль/л);

3) снижение уровня холестерина липидов высокой плотности менее 1,2 ммоль/л;

4) повышение холестерина липидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л;

5) повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л;

6) центральный (абдоминальный) тип ожирения, при котором окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин;

7) наличие микроальбуминурии (экскреция альбумина с мочой более 20 мг/мин или соотношение альбумин/креатинин более 20 мг/л);

8) артериальная гипертензия: АД выше 130/85 мм рт. ст. Следует отметить, что артериальная гипертензия может не выявляться на ранних стадиях МС, что не исключает наличие у пациентки с абдоминальным типом ожирения указанных метаболических нарушений.

Упрощенные критерии

Для выявления ИР по косвенным признакам Национальным институтом здоровья США в 2001 году были сформулированы более упрощенные критерии, позволяющие диагностировать МС в рутинной клинической практике:

1) абдоминальное ожирение: объем талии (ОТ) более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин;

2) гипертриглицеридемия (уровень ТГ более 1,7 ммоль/л);

3) снижение уровня холестерина ЛПВП (менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,3 ммоль/л у женщин);

4) артериальная гипертензия (АД более 130/85 мм рт. ст.);

5) гипергликемия натощак (более 6,0 ммоль/л).

Наличие любых трех факторов позволяет констатировать метаболический синдром.

Развитие артериальной гипертензии патогенетически связано с МС и служит его маркером. Центральная нервная система и почки сохраняют чувствительность к инсулину, что в условиях гиперинсулинемии является фактором активации симпатической нервной системы и повышения сосудистого тонуса.

В условиях симпатикотонии увеличивается фильтрация глюкозы клубочками почек, что приводит к усилению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах нефрона. В результате происходит задержка жидкости и электролитов, часть из которых остается в сосудистой стенке. Прямое действие инсулина в условиях гиперинсулинемии также способствует уменьшению уровня внутриклеточного калия и повышению содержания кальция и натрия.

В этих условиях чувствительность сосудистой стенки к прессорным воздействиям катехоламинов значительно возрастает. При необходимости проведения дифференциальной диагностики МС с болезнью Иценко–Кушинга, акромегалией, феохромоцитомой и другими эндокринными заболеваниями, сопровождающимися АГ, ожирением и ИР, необходимо применение дополнительных методов обследования:

– компьютерная томография или магнитно-резонансная томография гипофиза и надпочечников;

– УЗИ щитовидной железы;

– определение содержания в крови гормонов (кортизола, альдостерона, ренина, АКТГ, пролактина, гормона роста, тиреотропного гормона и тироксина).

По материалам: health-medicine.info

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Оцените эту статью

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

четыре × 3 =

Спасибо!

Теперь редакторы в курсе.