Апоптоз в гинекологии

Апоптоз в гинекологииС философских позиций, отстаиваемых многими мыслителями, глубоко разрабатывавшими диалектику природы, любое «явление» материального мира имеет свое зеркальное отражение в виде «антиявления». По существу составляющих его элементов это «антиявление» может мало чем отличаться от своего антипода (природа «экономит» свои силы и ресурсы).

Однако самое главное его отличие состоит в диаметрально противоположной направленности процесса, конечным результатом которого будет полная противоположность исходному состоянию.

Определение

В этом плане апоптоз есть запрограммированная нормальная гибель клетки, в механизме которой ключевую роль играют специальные и генетически детерминируемые внутриклеточные изменения.

В данном определении, пожалуй, все понятно, кроме понятия «нормальной гибели». Кстати, «апоптоз» с греческого переводится как «опадание листьев». (Пожалуй, читатель согласится, что более точную метафору этому феномену подобрать было бы трудно.)

Но разве гибель живой нормальной клетки может быть нормальной? Оказывается, да, может, поскольку этим определяется постоянство внутренней клеточной среды организма, обеспечивающее его существование (любая клетка недолговечна и требует замены), и, по-видимому, смена клеточного состава обеспечивает в ближайшей перспективе приспособление организма к меняющимся условиям среды, а в отдаленной, может быть, играет важную роль в эволюции вида.

Пример

Довольно ярким примером апоптоза могут служить физиологические изменения в женской репродуктивной системе, обеспечивающие нормальную репродуктивную функцию:

– гибель клеток (ооцита и фолликулярных клеток) атрезирующих фолликулов;

– гибель клеток редуцирующегося желтого тела;

– гибель клеток функционального слоя эндометрия накануне менструации;

– гибель лактоцитов молочной железы после прекращения лактации и т. д.

Причины феномена

После краткого философского осмысления феномена «апоптоза» можно перейти к точным биологически доказанным причинам феномена запрограммированной гибели клетки. Их две.

  1. Скрытые «поломки» самой клетки в ходе клеточного цикла.

Здесь прежде всего речь идет о поломках, возникающих в самой клетке: повреждение хромосом (чаще всего это разрывы ДНК).

Другой, не менее редкой причиной могут стать и повреждения митохондрий (чаще всего токсическое или лучевое чрезмерное влияния). Здесь важно отметить, что повреждение клеточных структур, ведущее к апоптозу, хотя и должно быть сильным, но оно не может быть чрезвычайно сильным, так как у клетки должны сохраняться резервы для физиологической экспрессии генов апоптоза.

Если повреждения клетки чрезмерны, процесс ее гибели становится неуправляемым и представляет собой уже некроз.

  1. Сигнализация «на уничтожение», идущая снаружи через специальные рецепторы клетки. Или, иначе, внешние сигналы, обусловливающие апоптоз. Здесь следует отметить большой спектр физиологических процессов, которые можно с полным основанием отнести к апоптозу которые участвуют в процессе онтогенеза.

Разумеется, объем данной статьи не позволяет рассматривать подробно все молекулярные основы апоптоза, но о некоторых «ключевых» факторах невозможно не упомянуть. Так, например, фолликулы яичников выделяют белковый фактор «гонадокринин», который тормозит развитие других фолликулов (т. е. гонадокринин здесь уже играет роль физиологического «регулятора» численности популяции клеток, готовых вступить в стадию созревания).

Апоптоз как антипролиферативный фактор, завершающий биологический цикл клетки ее гибелью, — по существу, инструмент, с помощью которого решаются многие проблемы, которые не касаются «напрямую» жизненного цикла клетки.

Другой интересный факт: апоптоз клетки, продиктованный событиями, лежащими вне клетки, касается только делящихся клеток, поэтому в таких случаях апоптоз является одним из эффективных способов физиологической (нормальной) регуляции численности клеточной популяции.

Пусковые факторы

Пусковыми факторами апоптоза могут являться прекращение действия положительного сигнала, поддерживающего ритм клеточного цикла, например гибель клеток функционального слоя эндометрия из-за спада уровней половых гормонов. Другим примером может быть возрастание содержания белка р53, которое наблюдается из-за отсутствия опоры эпителиального пласта на базальную мембрану.

Во многих вариантах природа внешнего сигнала, начинающего или прекращающего действовать на клетку, весьма разнообразна. К этим факторам можно отнести гормоны, гистогормоны (цитокины), антиген, белок з53 и фактор некроза опухолей.

Морфология

Морфология апоптоза хорошо изучена и довольно последовательна в своем развитии. Этот феномен привлекает особое внимание при сравнении его с механизмами клеточной пролиферации.

Следует заметить, что, раз начавшись, процесс почти не зависит от вида пусковых факторов, и один этап переходит в другой. Все начинается с конденсации хроматина ядра клетки и ее цитоплазмы. В результате ядро становится фрагментарным, а цитоплазма, уменьшаясь в объеме, изменяет форму клетки.

Следующим этапом апоптоза будет фрагментация ядра и цитоплазмы с образованием апоптозных телец. Ядро распадется на отдельные фрагменты, окруженные ядерной оболочкой. Эти фрагменты содержат очень плотные массы хроматина. В конце этого процесса апоптозные тельца отшнуровываются. В некоторых из телец оказываются ядерные фрагменты, в других — только цитоплазматическое содержимое. Но те и другие окружены плазмолеммой с несколько измененным составом. А дальше происходит то, что происходит уже с телами, ставшими инородными для организма: фагоцитоз апоптозных телец окружающими клетками (фагоцитами, нейтрофилами и др.).

Фагоцитированные ими тельца быстро разрушаются в фаголизосомах.

Благодаря сохранению плазмолеммы у апоптозных телец и их быстрому фагоцитозу, содержимое погибшей клетки не попадает в межклеточную среду и реакции воспаления не возникает.

Следует отметить, что все стадии апоптоза совершаются довольно быстро (за несколько часов). Именно поэтому при микроскопии выявить клетки, находящиеся в процессе апоптоза, довольно трудно.

Противоположность

В противоположность апоптозу, при некрозе морфологическая картина иная, так как происходит сильное повреждение клетки (например, прекращение кровотока). При этих условиях механизмы апоптоза сработать не могут, да и морфологическая картина, как нетрудно убедиться, совсем иная. Это, прежде всего, повреждение плазмолеммы, набухание клетки, ядра и других мембранных структур. Таким образом, при некрозе объем клетки увеличивается, а при апоптозе — уменьшается. Хроматин ядра меняется не сразу, а к середине или к концу процесса.

Вначале он конденсируется у ядерной мембраны. Затем в результате кариолиза хроматин исчезает (тогда как при апоптозе фрагменты хроматина оказываются в апоптозных тельцах). В последующем отмечаются разрыв плазмолеммы и высвобождение продуктов клеточного распада в межклеточную среду.

Последние вызывают повреждение соседних клеток (в которых начинаются процессы апоптоза или некроза), и главное — начало процесса воспаления.

Следует сказать, что весь процесс некроза клетки может завершаться очень быстро, например за 1 час. Но его последствия столь значительны, что световая микроскопия выявляет чаще некроз, чем апоптоз.

В отличие от некроза, который представляется грубым «инструментом» уничтожения клетки, апоптоз выглядит более изящным, «цивилизованным» способом самоубийства, заранее запрограммированным, и потому выбор смертоносных воздействий представлен «точечными» ударами физиологических факторов.

Для этой цели существует довольно разнообразный «джентльменский набор», действующий последовательно, как по команде, и, надо сказать, почти безотказно.

Инструменты апофоза

Одним из важнейших инструментов апоптоза является специальное семейство цитоплазматических протеаз, или так называемых каспаз. По структуре они относятся к сериновым протеазам по наличию в активном центре остатка — аминокислоты серина.

В своих белковых мишенях каспазы разрывают пептидные связи, образованные с участием остатка аспарагиновой кислоты. Всего в семействе каспаз 10 ферментов, поэтому каспазы способны в определенной последовательности активировать друг друга, образуя своего рода «каскад», причем разветвленный. С учетом этой разветвленной структуры каспаз, не вдаваясь в подробности ее структуры, которая достаточно сложна и во многом еще не выяснена, можно видеть, что главная их функция состоит в избирательном и ограниченном протеолизе определенных белковых мишеней (в основном ядерных белков), без затраты значительных количеств энергии.

В хорошо настроенном «оркестре» апоптоза (во многом благодаря предсуществующей генетической запрограммированности феномена на самоуничтожение клетки), в котором роль «первой скрипки» исполняет семейство цитоплазматических протеаз — каспаз, слажено «звучат» и другие факторы, такие как, например, эндонуклеазы, которые рассматриваются вторым по важности (после каспаз) «инструментом» апоптоза.

Не вдаваясь в детали этой довольно сложной и во многом еще не понятной последовательности событий, здесь для нашей задачи целостного рассмотрения феноменов клеточной пролиферации и апоптоза следует указать на преимущественно ядерную локализацию эндонуклеаз.

Эти белки-ферменты обладают двумя важными свойствами. Во-первых, эндонуклеазы в отличие от других ферментов, осуществляющих аутолиз ДНК, расщепляют ДНК хромосом не в случайных местах, а только в линкерных участках. Поэтому хроматин не подвергается полному лизису, а лишь фрагментируется, что составляет отличительную черту апоптоза.

И наконец, последнее, но не менее важное. Речь идет о белке р53, который рассматривается как универсальный фактор, тормозящий клеточную пролиферацию, а при определенных условиях и опухолевую трансформацию. В ходе многих, если не всех видов апоптоза в клетках возрастают содержание и активность белка р53. Дело в том, что белок р53 стимулирует гены ряда «киллерных» рецепторов, т. е. рецепторов, воспринимающих «команду» начала апоптоза. Среди них белки Fas-рецептор и рецептор KILLER/DR5. Таким путем повышается чувствительность клетки к сигналам, запускающим апоптоз.

Другой важной функцией белка р53 является его способность останавливать клеточный цикл. Это происходит благодаря активации гена Р21, продукт которого (белок р21) ингибирует известные уже нам комплексы циклинов (циклин-Cdks).

Очень важно иметь в виду воздействие белка р53 и на окружающие клетки. Белок р53 активирует и такие гены, продукты которых выделяются из гибнущей клетки и воздействуют на ее окружение, например подавление ангиогенеза (торможение опухолевого роста), и, что особенно важно в свете рассматриваемой проблемы, р53 действует как фактор, стимулирующий синтез и секрецию ряда ингибиторов пролиферации клеток.

Даже из далеко не полного списка функций белка р53 видно, что этот фактор исполняет роль «первой скрипки» в слаженном звучании оркестра «ферментов-исполнителей» и внимательно следит за «хромосомным дирижером», с тем чтобы не пропустить такт своего вступления, или наоборот, выдержать необходимую паузу.

По материалам: health-medicine.info

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Апоптоз в гинекологии
7 (100%) проголосовало 5

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

7 − пять =

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: