Антипрогестины

АнтипрогестиныПосле открытия механизма передачи влияния прогестинов на ткани-мишени через рецепторы прогестерона (1970) исследователи довольно убедительно высказывали предположение, что должны существовать стероидные соединения, которые могут избирательно (селективно) блокировать процесс связывания гормона с рецептором и таким путем обусловливать антипрогестиновый эффект. Спустя десятилетие такое соединение было выделено.

В 1981 году D. Philibert и со авт. (1981) сообщили о синтезированном ими соединении, которое обладало свойством антагониста по отношению к прогестероновым рецепторам. Этот антипрогестин был обозначен авторами как RU 38486. Позднее, этот номер был сокращен до RU 486, и теперь соединение имеет название Мифепристон.

Мифепристон Мифепристон обладает свойствами антагониста не только к рецепторам прогестерона, но и к рецепторам глюкокортикоидов. Примечательно, что способность Мифепрстона связываться с рецепторами прогестерона (аффинитет) превышает в пять раз (!) таковой у прогестерона и в три раза (!) аффинитет дексаметазона по отношению к глюкокортикоидным рецепторам (рис. 5.11).

Антипрогестины

Рис. 5.11. Мифепристон. 17ά–Гидрокси-11β-(4-диметиламинофенил)- 17ά(1-пропинил)эстра-4,9диен-3-он

Для полноты картины происходившего следует отметить, что после первой публикации D. Philibert и соавт. (1981) о получении стероидного антипрогестина RU 38486, исследователями было синтезировано свыше 400 соединений с подобной активностью.

Правда, только несколько препаратов из этого числа в последующем были испытаны в клинических условиях. Большинство испытаний проведено с назначением Мифепристона.

На тканевом уровне влияние антипрогестина выражается:

в обратимой блокаде рецепторов прогестерона, что снижает чувствительность эндометрия к прогестероновому влиянию;

– в стимуляции высвобождения интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках плодного яйца, что повышает чувствительность миометрия к простагландинам;

– в повышении сократительной способности миометрия за счет угнетения активности фермента простагландин-дегидрогеназы, усиливающего распад простагландинов и таким путем способствующего накоплению в миометрии эндогенных простагландинов;

– в повышении чувствительности миометрия к влиянию экзогенных простагландинов и окситоцина.

Отмеченные эффекты вызывают гибель эмбриона и изгнание плодного яйца на ранних сроках беременности (до 6 недель включительно, при однократном приеме внутрь 600 мг препарата). Последовательное назначение простагландина, спустя 48 часов с момента приема Мифепристона, значительно увеличивает эффективность медикаментозного воздействия.

Из перечисленных свойств Мифепристона закономерно вытекала идея использования препарата как абортивного средства и метода экстренной посткоитальной контрацепции, которая начала реализовываться с 1982 года.

Действительно, однократный прием препарата в дозе 600 мг, с последующим (через 48 часов) приемом простагландина Мезопростола (200 мкг) вызывало прерывание беременности на раннем сроке (до 50 дней аменореи, считая от первого дня последней менструации) у 97–99% пациенток.

Детальное изучение фармакологических эффектов антипрогестинов вообще и Мифепристона в частности выявило значительной число других системных и клеточных эффектов, которые не позволяют рассматривать этот класс стероидных гормонов только как абортивное средство.

К примеру, антипрогестины в отношении эндометрия ведут себя как классические антагонисты прогестерона, подавляя клеточную пролиферацию в строме и секреторную трансформацию слизистой полости матки. Эти свойствами антипрогестинов объясняются положительные результаты лечения Мифепристоном пациенток с эндометриозом.

Так, назначение ежедневной дозы препарата 50 мг в течение 6 месяцев приводило к значительному уменьшению тазовых болей и распространению процесса по брюшине, установленное лапароскопическим методом. Еще более интригующим эффектом Мифепристона явилась его способность тормозить рост миомы матки. Назначение 25 или 50 мг препарата в день, в течение 3 месяцев, приводило к достоверному уменьшению размеров опухоли. Правда, такой эффект сохранялся недолго, и размеры опухоли спустя несколько месяцев возвращались к прежним величинам после прекращения лечения. Тем не менее, подобная динамика изменений величины миомы матки, свидетельствует о способности антипрогестинов влиять на ключевые факторы клеточной пролиферации, что объясняет значительный интерес исследователей к этому препарату как способу блокировать гиперпластические изменения в тканях-мишенях, обусловленных некоординированной секрецией эстрогенов и прогестерона.

Другой примечательной особенностью антипрогестинов, проясняющей их механизм действия на уровне клетки, это возможность их применения при опухолях, содержащих рецепторы стероидов. Многие менингиомы содержат прогестероновые рецепторы. Антипрогестины угнетают рост опухолевых клеток менингиомы в культуре тканей и уменьшают размеры опухоли, имплантированной мышам. Как установлено в одном клиническом исследовании, 200 мг антипрогестина, которые назначались ежедневно 28 пациентам с неоперабельной менингиомой в течение 62 месяцев, позволили добиться частичной ремиссии у 8 (28,5%) человек, что подтверждалось КТР или МРТ (Grinberg S. M., 1994).

Мифепристон обладает способностью связываться с рецепторами глюкокортикоидов в коре надпочечников, обнаруживая таким путем свой довольно выраженный антиглюкокортикоидный эффект. Правда, для подобного эффекта требуются гораздо более высокие дозы, чем те, которые обеспечивают антипрогестиновое действие.

Высокие дозы Мифепристона применяются при лечении синдрома Иценко—Кушига, обусловленного эктопической секрецией АКТГ и кортизола аденокарциномой коры надпочечника. Мифепристон значительно смягчал внешние проявления кушингоидных черт в облике пациентов, снижал уровень кровяного давления, компенсировал сдвиги в углеводном обмене и устранял снижение функции половых желез и щитовидной железы, обусловленные высоким уровнем секреции кортизола опухолью.

Возможный антиглюкокортикоидный эффект Мифепристона должен учитываться при назначении препарата беременной с целью лекарственного аборта. Тщательный контроль артериального давления в первые 4 часа после приема Мифепристона и коррекция возникшей гипотензии сосудистыми аналептиками позволяют избежать этих нечасто возникающих побочных эффектов.

По материалам: health-medicine.info

 

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Антипрогестины
5 (100%) проголосовало 1

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

три × один =

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: